Cécile Denis : cent ans après les premières descriptions, comprendre et soigner la maladie de Willebrand

De prime abord, Cécile Denis apparaît comme une femme discrète, un peu gênée d’évoquer les décorations et prix reçus au cours de sa carrière, comme le tout récent prix Jean-Paul Binet de la Fondation pour la recherche médicale. Mais dès qu’on lui pose des questions sur son sujet de recherche, son visage s’illumine, ses yeux pétillent, et elle devient intarissable.

La maladie de Willebrand, à laquelle elle consacre ses travaux, porte le nom du médecin finlandais qui a, le premier, décrit cette affliction, en 1926. Les symptômes sont les suivants : « saignements de nez réguliers, règles très abondantes et douloureuses, hématomes », signale Cécile Denis pour les cas les plus fréquents, jusqu’à des hémorragies et la mort pour les patientes et patients les plus atteints.

Cette maladie de la coagulation a longtemps été interprétée incorrectement comme une variante de l’hémophilie. D’origine génétique, elle est liée à des anomalies de quantité ou de qualité du facteur Willebrand, alors que l’hémophilie est liée à des altérations du facteur VIII. Le facteur Willebrand est une protéine circulante avec un rôle crucial en cas de saignement, pour initier la formation d’un caillot et interrompre le flux sanguin. Les individus atteints ne sécrètent pas assez de ce facteur, ou sous une forme inadéquate, et sont donc particulièrement exposés à des saignements abondants et inarrêtables. La gravité varie en fonction du profil génétique des patientes et patients. Des traitements existent pour augmenter la quantité de facteur Willebrand fonctionnel dans la circulation sanguine. Ils ciblent les symptômes et sont indiqués en cas de traumatisme ou d’opération chirurgicale. Mais ils ne s’attaquent pas à la cause génétique, n’offrent qu’une protection temporaire et présentent des risques de contamination quand ils sont issus de dons de plasma sanguin.

Une maladie relativement fréquente mais encore méconnue

Bien que des chiffres exacts soient compliqués à obtenir, on estime que cette maladie touche environ une naissance sur 10 000, soit un taux similaire à l’hémophilie. Toutefois, elle est bien moins connue que cette dernière, tant du grand public que des professionnels de santé, ce qui occasionne des retards ou des erreurs de diagnostic. « De nombreux individus sont porteurs sans le savoir », abonde Cécile Denis. Cette méconnaissance de la maladie de Willebrand voire sa confusion avec l’hémophilie a plusieurs explications possibles. Tout d’abord, l’hémophilie est plus souvent symptomatique et fait donc l’objet de plus de surveillance. Ensuite, la reine Victoria du Royaume-Uni, porteuse d’un gène déficient pour l’hémophilie, a, au XIXe siècle, transmis la maladie à ses descendants, parmi lesquels des têtes couronnées européennes. Cette maladie a ainsi bénéficié d’une mise en lumière importante et de financements de recherche associés. Enfin, les gènes responsables de l’hémophilie sont situés sur le chromosome X. Les femmes, qui en ont deux, sont protégées des formes les plus graves, mais pas les hommes : si leur unique chromosome X est muté, ils sont hémophiles.

À l’inverse, le facteur Willebrand est codé par un gène situé sur le chromosome 12. Une mutation dans ce gène affecte donc de manière similaire tous les individus. Or, les effets sont bien plus graves et handicapants chez les femmes, du fait des menstruations. La maladie a d’ailleurs été découverte à travers l’exemple d’une famille finlandaise dans laquelle toutes les jeunes filles décédaient par hémorragie à leurs premières règles. Cécile Denis souligne que dans un domaine médical conçu par et pour des hommes, cette maladie, qui ne les affecte que dans une moindre mesure, n’a pas retenu leur attention. C’est la raison pour laquelle, depuis plus de 30 ans, la chercheuse s’attelle à fournir à ces patientes et patients de nouvelles perspectives thérapeutiques et cherche à faire connaître leur maladie, en partenariat avec des associations de patients.

Un parcours d’excellence au féminin

Cet engagement pour les femmes et leur santé est peut-être aussi inspiré par le propre parcours de Cécile Denis. Presque par coïncidence, tous ses mentors ont été des chercheuses. Après une licence et une maîtrise en biologie à Rennes, Cécile Denis poursuit ses études à Paris et rencontre à l'Inserm Dominique Baruch, spécialisée dans la coagulation. Cette collaboration éveille son intérêt pour le sujet, et elle poursuit avec une thèse de doctorat sur les mécanismes d’action du facteur Willebrand, soutenue en 1993, sous la supervision de Dominique Meyer. Cela lui ouvre les portes de l’Harvard Medical School, où elle travaille pendant sept ans dans le laboratoire de Denisa Wagner. En 2000, elle décide de rentrer en France et constitue sa propre équipe grâce à une aide du programme Avenir conçu par l’Inserm. Aujourd’hui, Cécile Denis est directrice de son propre laboratoire.

« C’est presque une petite entreprise » indique-t-elle, en évoquant son équipe qui compte une quarantaine de membres. En plus de ses activités de recherche, elle gère les relations avec les tutelles de l’unité HITh, s’occupe de fonctions administratives et cherche des sources de financements auprès de partenaires publics ou privés. Ces missions sont certes éloignées du métier de chercheuse, mais favorisent l’émergence de beaux projets de valorisation des travaux scientifiques.

Les multiples rôles d’une chercheuse

Par exemple, l’un de ces projets concerne un nouveau traitement potentiel de la maladie de Willebrand, à l’aide d’une technologie de pointe, les « nanobodies bispécifiques ». Il s’agit de petites protéines innovantes, qui se lient à la fois au facteur Willebrand et à la molécule d’albumine. Présente en grande quantité dans l’organisme, l’albumine dispose d’un circuit de « recyclage ». Grâce aux nanobodies, le facteur Willebrand ainsi capté est recyclé au lieu d’être éliminé comme en temps normal. Sa concentration dans le sang augmente donc, fournissant une solution simple et élégante pour les patientes et patients ! Ces travaux de recherche ont fait l’objet d’un dépôt de brevet, et Cécile Denis mène les discussions avec de potentiels partenaires pharmaceutiques pour poursuivre leur développement.

Une autre de ses responsabilités concerne l’application des règles d’hygiène et de sécurité. Elle se remémore ses premières expérimentations, à la fin des années 80, avec des produits dérivés du sang potentiellement contaminés au VIH, sans aucune protection particulière. « Impensable aujourd’hui ! » La protection du personnel et le respect des procédures éthiques, notamment vis-à-vis des animaux utilisés à des fins scientifiques, sont devenus des évidences mises en œuvre par des formations et une vigilance accrue.

Mais quand on demande à Cécile Denis ce dont elle est la plus fière, elle n’évoque pas une publication scientifique, un brevet déposé ou la Légion d’honneur qu’elle a reçue en 2012. Elle parle des étudiantes et étudiants qu’elle a accompagnés en thèse et qui deviennent aujourd’hui des chercheurs et chercheuses accomplies, dans son propre laboratoire ou à l’étranger. Reconnaissante envers ses propres encadrantes passées, elle a à cœur de continuer cette chaîne vertueuse et de « rendre un petit peu la même chose à des jeunes femmes et leur donner confiance en elles » pour construire une carrière scientifique.

Après trois décennies au service d’une recherche éthique et utile, les motivations de Cécile Denis demeurent intactes : l’excitation d’une découverte, le plaisir intellectuel des hypothèses, une certaine forme d’émerveillement à l’idée d’être la première personne à observer ou comprendre un phénomène, et la transmission de ces valeurs à de nouvelles générations de chercheurs et chercheuses.